Г.Е. Кодина

Институт биофизики – место рождения отечественной ядерной медицины

Опубликовано в журнале Медицинская радиология и радиационная безопасность (http://www.medradiol.ru). 2016.  № 5

Введение

    Возможность использования ионизирующих излучений в медицине была продемонстрирована практически сразу после открытия явления радиоактивности. Сегодня методы ядерной медицины широко используются во всем мире и являются одним из ведущих направлений инновационного развития высоко‑технологичной медицины.
    В СССР начало регулярного выпуска радиоактивных изотопов для народного хозяйства и медицины практически совпадает с началом работы первого промышленного ядерного реактора (Южный Урал) на проектной мощности. В 1948 г. Постановлением Совета министров СССР (№ 2521 от 10 июля 1948 г.) и АМН СССР (№ 587 от 21 августа 1948 г.) на Институт биофизики МЗ СССР (ИБФ) были возложены функции, связанные с изучением воздействия радиации на человека и безопасным применением радиоактивных источников в медицине и в народном хозяйстве. В ИБФ организуется специальная Препарационная лаборатория, работающая на сырье (облучаемых мишенях), облученном нейтронами в ядерном реакторе или заряженными частицами на ускорителях, уже имевшихся в то время в РИАНе (в настоящее время НПО «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина», Санкт‑Петербург), лаборатории № 2 (в настоящее время НИЦ «Курчатовский институт, Москва), ЛФТИ (Физико‑технический институт им. А.Ф. Иоффе РАН, Санкт‑Петербург) и ХФТИ (Харьковский физико‑технический институт).
    В активной зоне промышленного реактора, с учетом неравномерного распределения мощности, плотность потока тепловых нейтронов достигала 10¹² – 10¹³ с^–1·см ^–2. При таких высоких для того времени плотностях потока нейтронов в отведенные каналы вместо урановых блоков могли загружаться специально изготовленные блоки‑мишени с исходными стабильными изотопами, которые за короткий срок под действием нейтронов превращались в радиоактивные элементы. По инициативе И.В. Курчатова уже в первые годы работы реактора были выделены отдельные ячейки для получения ⁶⁰Со, ²¹⁰Po, ³²P , ³⁶Cl, ¹⁴С и некоторых других «неоружейных» радионуклидов. По заказу медиков в урановых блоках нарабатывался короткоживущий изотоп ¹³¹I, при этом время облучения блоков в реакторе сокращалось в несколько раз, а их растворение проводилось на радиохимическом заводе.
    Позднее для наработки изотопов и физических исследований были построены специальные ядерные реакторы. реакторный метод получения радиоактивных изотопов, налаженный с вводом в действие реактора а, продолжал оставаться основным способом получения радионуклидов практически до конца 1960‑х гг. Так, на Второй Женевской конференции по мирному использованию атомной энергии (1958 г.) отмечалось, что из 110 выпускаемых радиоактивных изотопов 92 получаются в реакторах. Препарационная лаборатория поставляла радиоактивные изотопы в виде препаратов и изделий разным учреждениям страны.

I. 1948–1967

    Интересно отметить, что в первые годы работы Препарационной лаборатории большинство ее продукции для медицины составляли средства для лечения с применением закрытых источников ионизирующих излучений. Ниже перечислены основные направления применения радионуклидных источников, а также изделия, применяемые в лучевой терапии в 1950–60х гг. [1–3].

Аппликационная радионуклидная терапия:

• офтальмология – ⁹⁰Y ²⁰⁴Tl, ¹⁰⁶Rh
• гинекология – ⁶⁰Co, ²⁵²Cf
• гибкие аппликаторы – ¹⁴⁷Pm, ²⁰⁴Tl, ³²P, ⁹⁰Y ¹²⁵I
• рассасывающиеся кожные аппликаторы – ³²P, ⁹⁰Y ¹⁰³Pd
• оториноларингология – ⁹⁰Y ³²P, ²⁰⁴Tl
• дерматология – ⁹⁰Y, ²⁰⁴Tl

Внутритканевая радионуклидная терапия

• рак кожи век и углов глаза – 60Co
• отоларингология (рак языка, рак дна полости рта, злокачественные опухоли слизистой) – ⁶⁰Co, ¹⁹⁸Au, ²⁵²Cf, ¹⁹²Ir
• онкогинекология – ⁶⁰Co, ¹⁹⁸Au, ²⁵²Cf, ¹⁹²Ir
• рак молочной железы – ⁶⁰Co, ¹⁹⁸Au, ²⁵²Cf, ¹⁹²Ir
• саркомы мягких тканей – ⁶⁰Co, ¹⁹⁸Au, ²⁵²Cf, ¹⁹²Ir
• нейрохирургия (неоперабельные опухоли головного мозга) – ¹⁹⁸Au, ⁹⁰Y

Внутриполостная радионуклидная терапия

• онкогинекология – ⁶⁰Co, ¹⁹²Ir, ¹³⁷Cs, ²⁵²Cf
• гастроэнтерология (онкология) – ⁶⁰Co
• онкопроктология – ⁶⁰Co
• краниофарингиомы – коллоиды ¹⁹⁸Au, ⁹⁰Y, олеат ⁹¹Y

    Основные типы изделий (источников) представлены в табл. 1.

II. 1967–1980

    В связи с необходимостью расширения исследований и увеличения масштабов производства 1 апреля 1967 г. на базе производственного сектора Препарационной лаборатории Института биофизики был создан завод «Медрадиопрепарат», а научно‑исследовательский сектор был преобразован в отдел изотопов и источников излучений (Отдел № 5), который возглавил заместитель директора ИБФ, доктор технических наук, профессор В.В. Бочкарев. Первым директором завода стал И.И. Заславский, возглавлявший ранее производственный сектор Препарационной лаборатории.
    Основным направлением деятельности завода «Медрадиопрепарат» было производство лекарственных средств, меченных радиоактивными изотопами, наборов реагентов, радиоизотопных генераторов и источников ионизирующих излучений, применяемых при лечении и диагностике заболеваний для нужд отечественной медицины. В течение более 10 лет завод оставался единственным специализированым производством РФП, генераторов и других радиоактивных изделий для медицины, ежегодно увеличивая на 15–20 % объём производства в соответствии с заказами медицинских учреждений. При строгом контроле авторов‑разработчиков Отдела изотопов и источников излучений ИБФ специалистами завода были освоены технологии получения и запущены в серийное производство РФП, содержащие более 20 различных радионуклидов. радиоизотопная продукция завода направлялась более чем в 500 медицинских учреждений СССР, не считая поставок на экспорт в Болгарию, Венгрию, Вьетнам, Германию, Кубу, Монголию, КНДР, Польшу, румынию, Чехословакию и др.
    Кроме того, завод участвовал в проведении НИР и ОКР по отработке технологий и наработке опытно‑промышленных партий новых препаратов, разработанных в ИБФ, для проведения биологических и медицинских испытаний.

Сотрудники лаборатории № 32, руководителем лаборатории являлся непосредственно В.В. Бочкарев; слева направо: стоят – В.Е. Крючихин, Л.В. Тимофеев, сидят – В.А. Баженов (зав. лабораторией после В.В. Бочкарева с 1978 г.), е.а. тихомирова (предположительно 1988 г.)

    В структуре отдела изотопов и источников излучения было образовано 6 лабораторий:
    1)  Лаборатория № 32 – ядерной физики и спектрометрии, которая обеспечивала все необходимые методические и практические аспекты измерений радиоактивности облученных материалов и полученных препаратов, занималась разработкой закрытых источников для лучевой терапии широкого круга заболеваний, а также спектрометрических калибровочных источников и образцовых радиоактивных растворов.
    2) Лаборатория № 33 – радиохимическая, в задачи которой входили вы‑ бор ядерной реакции получения того или иного радионуклида, разработка метода его выделения из облученной мишени, выбор химического соединения, структура и свойства которого могли обеспечить необходимые биологические свойства, разработка метода получения соответствующего соединения радионуклида и, наконец, лекарственной формы РФП. Заведующим лабораторией был назначен доктор химических наук, профессор В.И. Левин. Сегодня можно с уверенностью сказать, что именно он явился основоположником отечественной радиофармацевтической химии. А его книга «Получение радиоактивных изотопов» [5], давно уже ставшая библиографической редкостью, тем не ме‑ нее, до настоящего времени является основным источником информации для всех специалистов, работающих в области поиска и разработки методов получения тех или иных радионуклидов, и не только для медицины.

Левин Валентин Ильич. 1915–1980

Левин В.И. с сотрудницами препарационной лаборатории (предположительно 1975 г.)

    4) Лаборатория № 34 – синтеза меченых соединений – выполняла исследования и разработки в области получения в первую очередь йодорганических (125I,131I) соединений для медицины, решались также задачи синтеза первых в стране соединений для нейтрон‑захватной терапии и другие.

	Сотрудники лаборатории № 34, слева направо стоят: Ю.В. Гольтяпин, В.А. Братцев (зав. лабораторией с 1982 по 1992 гг.), А.Ф. Волков; сидят: Г.Н. Данилова, Т.В. Климова, 1988 г.
В.Т. Харламов (на переднем плане) с сотрудниками лаборатории № 35, слева направо: В.А. Прохорова, Л.П. Шубнякова, З.М. Потапова, Н.Н. Вороницкая, А.Е. Солдатова, Н.Н. Шумилова, Т.Н. Доронченкова, М.И. Морозова, Н.П. Семоненко (предположительно 1988 г.)

    6) Лаборатория № 35 – радиоаналитическая, в задачи которой входила разработка методов контроля качества РФП и соответствующей нормативной документации. В этой лаборатории под руководством к.х.н. В.Т. Харламова были разработаны первые фармакопейные статьи на отечественные РФП, которые были включены в X‑е и XI‑е издания Государственной фармакопеи СССР. Безусловно, огромный позитивный опыт был получен в результате многолетних совместных исследований лаборатории с зарубежными коллегами из стран‑членов СЭВ по сличению и выработке общих для СЭВ методик контроля РФП.
    7) Лаборатория № 36 – доклинических исследований (тогда это называлось лабораторных испытаний) РФП. Первым заведующим лабораторией стал к.м.н. В.В. Седов. Здесь по данным первичных биологических исследований (биораспределение в организме лабораторных животных в различные сроки после введения) определяли дальнейшую судьбу синтезированных радиохимиками соединений – перспективность или ее отсутствие для последующего создания РФП. Впоследствии для соединений, признанных по первичным данным перспективными, после отработки технологии получения лекарственной формы РФП и разработки методов контроля препарата, в этой лаборатории проводились штатные доклинические испытания. На основании результатов этих испытаний профильная комиссия Минздрава СССР разрешала проведение клинических испытаний, а затем и клинического применения.

Седов Владимир Владимирович

Сотрудники лаборатории № 36, слева направо:   Ю.Г. Снопов, Э.Г. Тушов. В.П. Сорокин, Б.М. Мартьянов

    Таким образом, сразу в период формирования отдела изотопов и источников излучения был создан кластер лабораторий, решающих все вопросы доклинической разработки (теперь это называется «фармацевтическая разработка») РФП и других радиоактивных изделий для медицины. При этом клинические испытания разрабатываемых препаратов и изделий проводились в первую очередь в Клинической больнице № 6, а также в других ведущих медицинских организациях СССР.
    В состав отдела также была включена лаборатория № 31, которая решала в основном проблемы экспериментальных облучений животных с целью обеспечения радиобиологических исследований. С 1970 г. в этой лаборатории получило начало и дальнейшее развитие направление радиационной стерилизации медицинских изделий (см. ст. А.В. Гордеева и соавт. в этом же сборнике).

Первый заведующий лабораторией № 31 Владимир Георгиевич Хрущев, а также сотрудники (предположительно 1988 г.), стоят: А.Н. Глаголев, М.П. Гринев, сидят: Т.Г. Литвинова, Г.Б. Радзиевский (зав. лаб. с 1982 по 1992 гг.), Е.А. Вайнер

    Интересно, что впервые в СССР именно в этой лаборатории (в 1978 г. совместно с лаб. № 33) был получен фтор‑18 на ускорителе по фотоядерной реакции ¹⁹F(γ,n)¹⁸F, что обусловило возможность проведения первых экспериментов по синтезу органических соединений, меченных ¹⁸F.
    В 1969 г. в состав отдела вошла еще одна лаборатория, позже получившая № 59. Это было совершенно уникальное подразделение (тогда оно называлось «оптический кабинет»), где были сосредоточены все существующие тогда методы спектрометрических исследований. При этом каким‑то образом, в условиях тогдашнего дефицита, в кабинете было самое новейшее импортное оборудование для УФ‑, ИК‑, рамановской спектроскопии, ЯМР, ЯГР, ЭПР и других методов. Это позволило проводить исследования, в том числе в области химии координационных соединений при разработке РФП, на самом современном уровне, результаты которых цитируются в мировой научной литературе до настоящего времени.

Сотрудники лаборатории № 59 (оптический кабинет), слева направо стоят: Г.П. Свищев, В.А. Громов (заведующий лабораторией), сидят: И.Н. Петушкова, Т.П. Климова, Г.В. Князева

Л.С. Козырева‑Александрова(автор и ответственный исполнитель работ по 99Мо и генератору 99mТс)  демонстрирует порядок элюирования генератора 99mТс

Наиболее значительными событиями 1970‑х гг. стали:

• разработка отечественных технологий выделения ⁹⁹Mo из облученного урана и генератора ^99mТс, которые позже были внедрены в производство предприятий атомной отрасли;
• систематические поисковые исследования комплексообразования радионуклидов, применяемых в ядерной медицине и биологического поведения их соединений с целью выбора потенциально пригодных для создания новых РФП;
• разработка и начало промышленного выпуска группы РФП на основе более 30 различных радионуклидов, среди которых ¹²⁵I и ¹³¹I (йодид, о‑йодгиппурат, альбумин и др.), ¹¹¹In, генератор и РФП ^113mIn, ^99mТс, ⁹⁰Y, ⁶⁴Cu, ^67,68Ga и другие. Уже в конце 1960‑х гг. были начаты исследования по получению ⁶⁸Gе без носителя и поиску радиационно стойких сорбентов для создания генератора галлия‑68, который нашел широкое применение в мире только с середины 2000‑х гг.

    Такой широкий спектр исследований, целью которых было создание новейших средств ранней диагностики и радионуклидной терапии, обусловил необходимость разработки специальных методических подходов к проведению клинических испытаний РФП и развития собственной клинической базы. Поэтому в 1975 г. в составе отдела была организована лаборатория № 56 – клинических испытаний РФП и наборов для радиоиммунного анализа, которую возглавил доктор медицинских наук, профессор В.Н. Корсунский. Лаборатория быстро стала ведущей и фактически головной в стране в области оценки клинико‑диагностической эффективности РФП, методологии сочетания in vivo и in vitro технологий в дифференциальной диагностике целого ряда патологий, а также оценки эффективных доз облучения пациентов при проведении радионуклидных исследований.
    Заведующим отделением радиоизотопных исследований Клинической больницы № 6 в эти годы был назначен к.м.н. Н.Ф. Тарасов, ранее работавший в лаборатории № 36 ИБФ. его профессионализм, исключительная увлеченность направлением и энтузиазм также обусловили быстрое внедрение новых препаратов и технологий в практику клиники.

Сотрудники лаборатории № 56 слева направо:  А.В. Тултаев, А.З. Науменко, Ю.И. Тарасенко,  В.Н. Корсунский, И.Ю. Кошелева

Тарасов Николай Федорович (1937–1990)

    В табл. 2 перечислены РФП и изделия, на которые в эти годы были получены разрешения на медицинское применение. Впоследствии многие из них были заменены более современными, с точки зрения оптимизации технологии и дозиметрических характеристик, однако некоторые (отмечены [*]) используются до настоящего времени.

Таблица 2

РФП, предшественники и изделия, получившие разрешение MЗ CCCР на медицинское применение и внедренные в клиническую практику в 1971–80 гг. (вся продукция выпускалась заводом «Медрадиопрепарат»)

III. 1981–1990

    С 1981 по 1990 г. Н.Ф. Тарасов являлся руководителем отдела № 5, и эти годы стали наиболее продуктивными в плане развития технологий отечественной ядерной медицины в доперестроечный период.
    Во‑первых, с принятием еще в конце 1970‑х гг. программы конверсии предприятий атомной отрасли начался перевод особо опасных в экологическом отношении технологий с Завода «Медрадиопрепарат» в г. Обнинск (филиал НИФХИ им. Л.Я. Карпова и ГНЦ ФЭИ им. А.И. Лейпунского). Это касалось, в первую очередь, ⁹⁹Mo из облученного урана и генератора ^99mTc, а позже и ¹³¹I. В результате ряда проектов, финансируемых Министерством атомной энергетики и промышленности СССР, технологии были существенно модернизированы, и с середины 1980‑х гг. продукция начала серийно выпускаться.
    Во‑вторых, в 1980–83 гг. был выполнен полный цикл работ (разработка мишени, режима облучения, технологии выделения из облученной мишени, разработка лекарственной формы РФП, доклинические и клинические исследования и внедрение в производство ЗМРП) по РФП таллия[²⁰¹Tl]‑хлорид. Этот препарат для перфузионной сцинтиграфии миокарда является «золотым стандартом» в кардиологической клинике. За разработку и внедрение этого РФП группа ученых, в том числе сотрудники Института биофизики – М.Д. Козлова и А.Б. Малинин были удостоены премии Совета Министров СССР.
    С 1980 г. началась реализация многолетнего проекта по созданию производства РФП в Центре ядерных исследований «Тажура» (Ливия). На этом объекте вплоть до 1995 г. работало несколько смен наших сотрудников, в задачи которых входила подготовка персонала, проведение пуско‑наладочных работ и участие в производстве нескольких препаратов на основе радионуклидов ¹³¹I, ¹⁹⁸Au, ^99mТс и других, которые можно было получать на построенном там советскими специалистами реакторе мощностью 5 МВт. В эти годы было реализовано несколько совместных научно‑исследовательских программ, но, к сожалению, в настоящее время объект разрушен. Впоследствии сотрудники отдела участвовали в аналогичных проектах для Сирии, Кубы, Вьетнама и некоторых других стран.

Маргарита Дмитриевна Козлова, ст.н. сотр., автор методов получения препаратов 111In, генераторов и РФП 113mIn, 67Ga, генератора 68Ga, 201Tl, 123I и др.

А.Б. Малинин (слева) – ст. н. сотр., автор и разработчик схем получения медицинских радионуклидов обсуждает с Н.Н. Красновым (начальник циклотрона ФЭИ, Обнинск) очередные задачи

    С 1980 г. начались и продолжались до распада СССР активные работы по разработке и внедрению группы РФП на вновь организованном производственном участке предприятия «Радиопрепарат» Института ядерной физики АН УзССР (пос. Улугбек под Ташкентом).
    Приходилось выполнять по 4–5 длительных командировок на производство в год, и к 1986 г. предприятие уже обеспечивало своей продукцией (2 набора к генератору ^113mIn и 5 наборов к генератору ^99mТс) около 600 лабораторий изотопной диагностики СССР.
    РФП и изделия, получившие разрешения на медицинское применение в 1981–1990 гг., перечислены в таблице 3 ([*] отмечено то, что выпускается до настоящего времени).

Таблица 3

РФП, предшественники и изделия, получившие разрешение МЗ СССР на медицинское применение и внедренные в клиническую практику в 1981–90 гг.

    Таким образом, к концу 1980‑х гг. в СССР уже силами нескольких предприятий производились в необходимых количествах и были доступны медицинским учреждениям практически любые РФП, которые к тому времени имелись за рубежом. Безусловно, как и в любой области, имелись некоторые проблемы, особенно со своевременным транспортированием столь короткоживущей продукции в отдаленные районы страны. Это обусловило развитие нового производства РФП на базе реактора и циклотрона в Томском политехническом институте, со специалистами которого быстро образовались обоюдно плодотворные связи и сотрудничество, продолжающиеся и до настоящего времени. В целом все республики СССР имели свои радиоизотопные лаборатории и обеспечивались необходимыми РФП с учетом имеющейся сцинтиграфической техники. При этом вся радионуклидная продукция (с расходными материалами и комплектующими) оплачивалась централизованно путем выделения Минфином СССР средств по заявкам Минздрава СССР [6].

Группа сотрудников лаборатории № 33, выполнявших под руководством
Г.Е. Кодиной разработки наборов реагентов к радионуклидным генераторам и внедрение технологий в производство ХОП «Радиопрепарат» (Ташкент).
Слева направо: А.С. Севастьянова, Е.И. Медведева, Т.Ю. Шеина,
Е.А.Трейвас, А.О. Малышева, Т.И. Тульская

IV. 1991–2000

    В результате распада СССР, естественно, как и в других направлениях народного хозяйства, началось массовое закрытие отделений радиоизотопной диагностики, особенно в бывших республиках (см. табл. 4).

Таблица 4

Количество отделений ядерной медицины и используемых РФП в СССР (1990 г.) [6] и государствах – участниках СНГ (2015 г.)

Примечания:
РФП – радиофармацевтический препарат; РНД – радионуклидная диагностика; ПЭТ – тронно‑эмиссионная томография; РНТ – радионуклидная терапия
«Активная» койка – место в специализированной палате для РНТ;
*Точных данных нет, основное количество в Украине, где работала специализированная клиника
** Номенклатура была практически одинаковой во всей республиках
***Современная ситуация меняется ежемесячно

    Только Узбекистану удалось в течение 10–15 лет сохранять все отделения, поскольку в республике производилась практически полная номенклатура РФП, необходимых для выполнения рутинных изотопных исследований в клинике, хотя позже некоторые тоже закрылись. А для России стала необходимой организация собственного производства наборов реагентов к генератору ⁹⁹Mo/^99mTc. Уже в 1990 г. в составе отдела, который получил новое название – отдел радиофармацевтических препаратов (зав. отделом д.м.н., профессор В.Н. Корсунский) – была организована хозрасчетная группа и налажено опытное производство 4 наборов реагентов – Технефор, ^99mТс, Технефит, ^99mТс, Технемек, ^99mТс, Бромезида, ^99mТс.

Тульская  Татьяна Ивановна

    В 1991 г. эта группа выделилась в самостоятельное производство – ООО «ДИАМЕД» (директор – Тульская Т.И.), которое арендовало помещения и оборудование и начало выпускать продукцию на основании лицензионных договоров, заключенных с ИБФ. Контроль качества выпускаемой продукции проводился на договорных условиях также в ИБФ.
    Поскольку первыми сотрудниками предприятия являлись собственно разработчики препаратов, удалось при огромной поддержке руководства ИБФ организовать надежное, динамично развивающееся производство при минимальных временных и финансовых затратах. Это позволило уже в 1993 г. начать закупку собственного оборудования и продолжить освоение новых разработок, реализация которых стала возможной, в том числе, за счет самостоятельного финансирования от производства. В дальнейшем через каждые 2–3 года завершалась разработка и постановка на производство новых наборов. К 2000 г. номенклатура продукции включала 9 позиций, а с 2010 г. предприятие выпускает наборы 14 наименований, перечень которых представлен в табл. 5. В соответствии с существующими отечественными и международными правилами GMP проведена реконструкция предприятия и его переоснащение современным технологическим оборудованием, имеется лицензия Минпромторга России на производство лекарственных средств.

Таблица 5

Перечень отечественных наборов реагентов, выпускаемых ООО «ДИАМЕД»

Примечание:
* контрактное производство по заказам ЗАО «Фарм‑Синтез»
** на стадии освоения производством и клинических испытаний на основе лицензионного соглашения с фМБЦ им. а.И. Бурназяна

    Организация этого предприятия обеспечила возможность получения дополнительного финансирования персонала отдела, что позволило даже в «лихие 90‑е» сохранить и продолжать развивать направление. В отделе радиофармацевтических препаратов продолжались интенсивные исследования по усовершенствованию ранее разработанных и созданию новых РФП. Следует отметить, однако, что, в связи с регулярным снижением финансирования науки по государственным программам, сотрудники часто увольнялись, а в 1998 г.в ИБФ была реализована программа «реструктуризации», в результате которой численность персонала отдела была сокращена вдвое (по сравнению с 1989–90 гг. – в 6 раз), что не могло не сказаться на продуктивности исследований.
    Среди наиболее значительных для практической медицины разработок этого периода, кроме РФП на основе генератора ^99mТс, следует отметить начало производства на ЗМРП и в НПО «Радиевый институт им. В.Г. Хлопина» РФП йода‑123 – йодида (сцинтиграфия щитовидной железы), о‑йодгиппурата (динамическая сцинтиграфия почек) и мета‑йодбензилгуанидина (метаболизм миокарда, детская онкология), а также жирных кислот (метаболизм миокарда). Это было исключительно важно, поскольку применение этого радионуклида связано с получением пациентом лучевых нагрузок в 100 раз меньше, чем от ¹³¹I, использование которого для диагностики к тому времени в мире было прекращено. В Москве, Ленинграде и Томске в эти годы было организовано бесперебойное снабжение клиник раствором натрия пертехнетата, получаемым в централизованных экстракционных генераторах радиохимического производства, что помогло решить возникшие проблемы с транспортированием радиоактивной продукции на значительные расстояния.
    Развитие получили ранее начатые работы по РФП для радионуклидной терапии (РНТ) с ¹⁸⁸Re, ⁹⁰Y с использованием соответствующих генераторов, результаты которых частично внедрены за рубежом, а в России еще предстоит внедрить.
    В итоге совместных работ с ЗМРП и ГНЦ НИИАР (Димитровград) в исключительно сжатые сроки (менее года) был организован серийный выпуск РФП «Стронция хлорид, ⁸⁹Sr», аналога зарегистрированного фирмой Amerscham «Метастрона». Препарат, весьма эффективный для паллиативного лечения болей при метастазах рака в скелет, был фантастически дорог (> 1000 $ /инъекция, хотя ее и хватало на 2–6 мес.) с учетом имеющихся тогда у пациентов средств. Появление отечественных аналогов было крайне необходимо. В 1999 г. были завершены клинические испытания и начат серийный выпуск (производство НИФХИ им. Л.Я. Карпова, Обнинск) отечественного оригинального препарата аналогичного назначения «Самарий,¹⁵³Sm оксабифор» по лицензионному соглашению с ИБФ, которое действует до сих пор. естественно, в это десятилетие не удалось сделать так много, как в предыдущее, но и «застоя» не было (см. табл. 6).

Таблица 6

РФП, получившие разрешение минздрава россии на медицинское применение в 1991–2000 гг. (кроме продукции ООО «ДИАМЕД»)

    В 1990‑е гг. активно начали работать первые ПЭТ‑центры (Институт мозга человека РАН и РНЦРХТ, Санкт‑Петербург), но пока РФП в них синтезировали только для собственных нужд.
    К негативным для развития ядерной медицины в нашей стране моментам можно отнести принятие федерального закона от 22 июня 1998 г. N 86‑ФЗ «О лекарственных средствах», которым РФП были впервые отнесены к лекарственным средствам. ранее подготовка решений, касающихся обращения РФП и медицинских изделий, содержащих радионуклиды (рассмотрение нормативной документации, получение разрешения на клинические испытания, государственная регистрация и других), было поручено отдельным комиссиям экспертов при фармакопейном и фармакологическом комитетах. Прежде всего, принимались во внимание вопросы радиационной безопасности и крайне ограниченных сроков годности РФП, а также, в основном однократности их применения. Поэтому существовали отдельные требования и подходы в отношении проведения экспертизы документов и соответствующих испытаний. Введение требований к РФП, идентичных таковым к нерадиоактивным препаратам массового спроса, крайне осложнило подготовку документации для получения разрешений на клинические испытания. Кроме того, в большинстве случаев эксперты, которые рассматривали документацию, не имели специальной подготовки в плане обращения с радиоактивными материалами, что часто приводило к необоснованному увеличению сроков рассмотрения.

V. 2001–2015

    В 2001 г. Приказом Минздрава России был введен в действие отраслевой стандарт «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» [7]. Стандарт, в том числе, содержал понятие «фармакопейная статья предприятия» (ФСП). Возможно, разработчики документа и «хотели, как лучше», но это означало, что каждое предприятие должно представить в Минздрав самостоятельную документацию на свою продукцию. то есть, если раньше все производители, например, натрия йодида ¹²³I, могли руководствоваться одним документом и выпускать продукцию согласно одному регистрационному удостоверению, то теперь каждому производителю требовалось перерегистрировать свою продукцию. Экспертиза документации и выдача новых регистрационных удостоверений, были платными процедурами. В некоторые годы дело дошло до того, что отдельные документы требовалось представлять на различные по активности фасовки одного и того же РФП. естественно, это не могло не сказаться на финансовой ситуации производителей радиофармацевтической продукции, где объемы выпуска крайне малы по сравнению с «большой фармой». Кроме того, проведение клинических испытаний (последние годы принят термин «клинические исследования») РФП в объеме, принятом для обычных лекарственных средств, просто разорительно. Это расходы от 10 до 50 млн руб. и, что еще печальней, продолжительность испытаний может составить 3–5 лет, в то время как раньше на это уходило от полугода до года. Поэтому в 2000‑е гг. объем новой радифармацевтической продукции, освоенной производством, значительно снизился (см. табл. 7).

Таблица 7

РФП и изделия, получившие разрешение на медицинское применение в 2001–2015 гг. (кроме продукции ООО «ДИАМЕД»)

    Вместе с тем, этот период ознаменовался бурным развитием позитронно‑эмиссионной томографии в мире и в нашей стране. К концу 2015 г. в России работало свыше 25 ПЭТ‑центров. Несколько препаратов для ПЭТ было зарегистрировано в установленном порядке, хотя большинство центров работает сегодня в соответствии с [8] только для нужд конкретной медицинской организации без регистрации своей продукции. Это стало возможным после вступления в силу соответствующего приказа Минздрава России [9] и, безусловно, несколько упростило процедуру начала работ с новыми РФП, в первую очередь, для ПЭТ‑центров.
    Объединение Института биофизики и Клинической больницы № 6 и последующая масштабная реконструкция, проведенная в 2008–2013 гг. в ФМБЦ им. А.И. Бурназяна, были связаны с частичной остановкой некоторых исследований, проведение которых временно оказалось невозможным. В ряде случаев возникла необходимость выполнения экспериментов в других организациях, но полной остановки работ не произошло. Коллектив сотрудников отдела, который в ФМБЦ им. А.И. Бурназяна получил название «Отдел радиационных технологий медицинского назначения», принимал участие в разработках по заказу других организаций, экспертизе и разработке нормативной документации. Главной темой в направлении создания новых РФП стал синтез меченых пептидов, в первую очередь, соматостатина и его аналогов, первоначально с целью воспроизведения появившегося за рубежом препарата Octreoscan. Это было выполнено по заказу ЗАО «Фарм‑Синтез» и послужило основой для постановки и реализации широкомасштабных работ с РФП на основе генератора галлия‑68. В 2012–13 гг.:
– на основе разработанной химической технологии глубокой очистки элюатов генератора ⁶⁸Ga (получено 2 патента РФ) создан опытный образец отечественного модуля синтеза препаратов галлия‑68;
– завершена разработка и проведены полномасштабные медицинские испытания генератора галлия‑68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga), в результате которых «Система ⁶⁸Gе/⁶⁸Ga генераторная» для диагностики методом ПЭТ по ТУ 9452‑001‑07545903‑2011 зарегистрирована в качестве изделия медицинского назначения РУ № ФСР 2012/13966 от 22.10.2012;
 – завершены доклинические исследования группы радиофармпрепаратов галлия‑68 для диагностики и мониторинга терапии нейроэндокринных опухолей методом ПЭТ.
    Это исключительно актуально для России, где еще с 2010 г. бездействует более 20 томографов ПЭТ/КТ в медучреждениях, не имеющих циклотронов, так как синтез РФП галлия‑68 может быть реализован ежедневно и многократно непосредственно в клинике без использования циклотрона. В 2015 г. завершены два проекта в рамках ФЦП «ФАРМА‑2020», по доклиническим исследованиям РФП для ПЭТ‑диагностики метастатических поражений костных тканей и планирования лучевой терапии («Оксабигал, ⁶⁸Ga»), а также визуализации очагов воспалений («Цигалин,⁶⁸Ga»); подготовлена документация для получения разрешения на клинические испытания.
    В 2016 г. начаты подготовительные работы по организации испытаний и производства РФП фтора‑18 в циклотронной лаборатории (на базе циклотрона TR‑24), которое планируется начать в 2017 г. разработана необходимая нормативная документация, в том числе впервые в России разработаны, утверждены в ФМБА и переданы в Минздрав России «Методические указания по доклиническим исследованиям радиофармацевтических препаратов для позитронной эмиссионной томографии».
    В плане развития технологий однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ):
– завершены разработка и испытания наноколлоидного РФП «Нанотех,^99mТс» для интраоперационной визуализации сторожевых лимфатических узлов, технология передана в производство в соответствии с заключенным лицензионным договором, согласованным с государственным заказчиком (ФМБА России);
– в 2014 г. начата новая тема, одним из направлений которой является изучение возможности диагностики объема местных лучевых поражений в острейшем периоде на основе аллогенных мезенхимальных стволовых клеток с использованием РФП «Реоксинд, ¹¹¹In»;
– в 2015 г. стартовал новый проект, получивший одобрение НКС Минпромторга россии в рамках ФЦП «ФАРМА‑2020», по доклиническим исследованиям РФП «Меланоскан, ^99mТс» на основе пептидного аналога альфа‑меланоцит‑стимулирующего гормона для диагностики меланомы и ее метастазов методом ОФЭКТ.
    В плане развития направления радионуклидной терапии открытыми источниками (РНТ) создана лабораторная технология и в стадии реализации доклинические исследования радиофармпрепарата «Синорен,¹⁸⁸Re» для радиосиновэктомии, разработана лиофилизированной формы реагентов для обеспечения возможности синтеза препарата непосредственно в клинике с использованием генератора ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re (ФЦП «ФАРМА‑2020»).
    В рамках проектов РФФИ и ФАНО, а также других программ ведутся ин‑ тенсивные поиски новых высокоспецифичных препаратов для ПЭТ, ОФЭКТ и РНТ, в первую очередь для визуализации очагов опухолевого ангиогенеза, а также диагностики и терапии рака предстательной железы.

Заключение

    За период деятельности Института биофизики, а впоследствии ФМБЦ им. А.И. Бурназяна создано более 30 уникальных радиофармацевтических и других препаратов, большинство которых защищено патентами Российской Федерации и используется в настоящее время во всех отделениях ядерной медицины России, опубликовано несколько сотен научных работ, более 10 монографий, защищено 4 докторских и 15 кандидатских диссертаций. Сотрудники Отдела радиофармпрепаратов принимали участие в нескольких зарубежных проектах по созданию производства РФП (Ливия, Сирия, Куба и др.). Имеется многолетний опыт участия в координационных программах, экспертных миссиях и семинарах МАГАТЭ в области приготовления, контроля качества и применения радиофармпрепаратов, а также процессов радиационной обработки различных изделий и материалов.
    Разрабатываются и внедряются радиофармацевтические препараты диагностического и терапевтического назначения с учетом прогнозов развития направления, опубликованных еще в 2000 г. европейской ассоциацией ядерной медицины [10]. Разрабатывается различная нормативная документация на создаваемые РФП (аналитические методики, фармакопейные статьи и регламенты, инструкции по медицинскому применению и др.), необходимая для государственной регистрации; проводятся испытания модулей, позволяющих получать высоко чистые растворы радионуклидов для медицины (хлорида галлия, ⁶⁸Ga, натрия перрената, ¹⁸⁸Re с высокой объемной активностью и других).
    Лаборатории аккредитованы в национальной системе аккредитации:
– в области обеспечения единства измерений для выполнения работ и оказания услуг по аттестации методик (методов) измерений и метрологической экспертизе документов;
– в области радиационного и микробиологического контроля радиофармацевтических препаратов.
    Лабораторные установки отдела являются экспериментальной базой для практического освоения методов работы с радиофармацевтическими препаратами слушателями кафедры радиохимии и технологии радиофармацевтических препаратов Института последипломного профессионального образования.
    Разработка новых средств отечественной ядерной медицины, несмотря на имеющиеся трудности, успешно развивается на новом этапе в ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Павлов А.С.// В сб. «Перспективы применения закрытых радионуклидных источников для лучевой терапии и некоторых неопухолевых заболеваний». Тезисы докладов всесоюзного симпозиума. Москва, 1983, С. 3.
2. Линденбратен Л.Д., Лясс Ф.М.. Медицинская радиология. – М.: Медицина. 1986. 368 с.
3. Павлов А.С. Внутритканевая гамма и бетатерапия злокачественных опухолей. – М.: Медицина. 1967, С. 44.
4. Кальницкий С.А., Репин В.С., Якубовский, Липский Ю.О. Применение радионуклидов в медицине //Атомная стратегия XXI. 2003. № 12. С. 18–21.
5. Левин В.И. Получение радиоактивных изотопов. М.: Атомиздат. 1972. 256 с.
6. Касаткин Ю.Н., Зубовский Г.А., Лясс Ф.М. и соавт. Основные проблемы радионуклидной диагностики в СССР //Мед. радиол., 1990. Т. 35. № 10. С. 29–37.
7. Отраслевой стандарт «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» № 91500.05.001‑00.
8. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств» № 61‑ФЗ
9. Приказ Минздрава России от 29.05.2015 г. № 211н.
10. Nuclear Medicine in the Next Decade. EANM Working Party // Eur. J. Nucl. Med. 2000. Vol. 27. P. 1277–1293.