Ускорители для терапии и диагностики

    Ионизирующие излучения широко используются как для диагностики, так и для терапии, особенно в онкологии. Первой стала применяться терапия  рентгеновскими и гамма-квантами (кобальтовая пушка). На рис. 1   для примера показана кобальтовая пушка, в которой имеется 201 источник ⁶⁰Со, с помощью которых создается такое же количество пучков гамма-квантов. Они все фокусируются на опухоль.

Рис. 1 . Слева − кобальтовая пушка, справа − схема облучения.

     Постепенно кобальтовые пушки все больше заменяют бетатроны, а в последнее время микротроны и линейные ускорители . Эти ускорители работают в двух режимах: в режиме вывода пучка электронов для электронной терапии (небольшой ток пучка) и в режиме генерирования тормозного γ-излучения для гамма терапии (большой ток пучка). Микротроны компактны и относительно дешевы. Для протонной и ионной терапии используются циклотроны, синхротроны, реже − линейные ускорители.

Рис. 2. Воздействие излучений с низкой и высокой плотностью ионизации на ДНК.

   Основной мишенью при действии радиации на клетки являются молекулы ДНК. Молекула ДНК в ядрах человеческих клеток имеет вид двойной спирали. При повреждении ДНК происходит нарушение клеточного деления − митоза . Однако если повреждена только одна из спиралей ДНК, молекула может быть восстановлена. Если произошел разрыв обеих её спиралей, то клетка не может восстановить ДНК и погибает. Основная задача лучевой терапии − повреждать спирали ДНК раковых клеток, лишая их возможности к делению, и приводя их к гибели − аптозу.
    При взаимодействии ионизирующего излучения с тканью образуется большое число вторичных электронов с энергией от 1 до20 эВ. Воздействие электронов с такими энергиями может приводить к разрыву одной или обеих спиралей молекулы ДНК. Наряду с прямыми повреждениями молекулы ДНК за счет ионизации возможно косвенное поражение структуры ДНК за счет образования под действием радиации химически агрессивных свободных радикалов, в основном продуктов радиолиза воды. Повреждающее действие ионизирующего излучения усиливает кислород (кислородный эффект). Для излучений с небольшими удельными потерями, так называемые редкоионизирующие излучения (рентген, γ-кванты, электроны), повышение концентрации кислорода в среде от 0 до 30-40% приблизительно втрое увеличивает поражающее действие.
    Основной эффект ионизирующего излучения электронов, рентгена и гамма-квантов − генерация свободных радикалов, в частности реактивных форм кислорода, которые и повреждают ДНК. При взаимодействии плотноионизирующих излучений, например тяжелых ионов, на клетки тканей плотность ионизации выше, соответственно радиационное повреждение молекулы ДНК более глубокое, что проиллюстрировано на рис. 2. При воздействии плотноионизирующих излучений на клетки тканей, находящихся в кислородной среде, повреждающий эффект от концентрации кислорода зависит слабо или вообще не зависит.

Гамма и электронная терапия

Рис. 3. Глубинное распределение относительной поглощенной дозы для тормозного излучения электронов с энергией 35, 30, 20, 10 и 5 МэВ. Пунктир – излучение нуклида 60Со и излучение рентгеновской трубки (U = 200 кВ).

     Тормозное излучение в электронных ускорителях возникает  при взаимодействии электронного пучка с конвертором из материала с большим Z. Пучок фотонов формируется коллиматором, расположенным за конвертором. Так как мощность дозы в сечении пучка неоднородна, устанавливаются выравнивающие фильтры.
    Максимальная энергия электронов в медицинских ускорителях обычно < 45 МэВ. При взаимодействии с телом облучаемого из-за вылета вторичных электронов из поверхностных слоев, максимум поглощенной дозы смещен вглубь на расстояние, которое зависит от энергии электронов в ускорителе (рис. 3). Например, для тормозного излучения с максимальной энергией 30 МэВ поглощенная доза максимальна  на глубине ~5 см (ρ = 1 г/см³). В то время как для гамма-излучения ⁶⁰Co (Е_γ = 1.17 и 1.33 МэВ) всего при глубине 6 мм. К сожалению даже выбрав энергию так, чтобы максимум поглощенной дозы приходился на опухоль, здоровые ткани тоже будут облучаться. Для того, чтобы снизить неблагоприятный эффект от облучения здоровых тканей, облучение проводят с разных направлений, используют сложные коллиматоры для ограничения поперечного сечения пучка в различных проекциях, модулируют интенсивность облучения.

Рис. 4. Зависимость относительной дозы от глубины.

    Электроны используются для терапии поверхностных опухолей, а также для интраоперационной лучевой терапии. При интраоперационной лучевой терапии облучаются ложе глубинной злокачественной опухоли сразу после ее удаления во время хирургической операции, когда доступ к нему открыт.
   Распределение поглощённой дозы электронов имеет довольно широкий максимум с крутым спадом в конце пробега (см. рис 4). Глубина проникновения электронов пропорциональна их энергии и может регулироваться. За границей максимального пробега электрона ткани обычно получают лишь небольшую дозу за счет вторичного тормозного излучения. Пучок электронов из ускорителя коллимируется. Кроме того, непосредственно около тела пациента устанавливают аппликатор, состоящий из набора диафрагм из материалов с малым атомным номером, чтобы уменьшить тормозное излучение.
    Самые совершенные линейные ускорители электронов оснащаются так называемыми многолепестковыми коллиматорами. Наличие подвижных узких лепестков (экранов) позволяют блокировать определенную часть пучка. Положение лепестков меняется в процессе вращения пучка, что позволяет создать максимальное падение дозы на границе опухоли и окружающей здоровой ткани. Кроме того, современные установки позволяют во время сеанса осуществлять облучение с различной интенсивностью (интенсивно-модулированная радиотерапия − ИМРТ). Управление облучением осуществляется с помощью компьютера. Кроме того, в современных продвинутых установках облучение контролируют и корректируют по изображениям, получаемым с помощью компьютерной томографии или др. методов.

Нейтронная терапия

    Лучевая терапия убивает раковые клетки двумя способами в зависимости от эффективной энергии источника излучения. Количество энергии, выделяемой при прохождении частиц через участок ткани, называется линейным переносом энергии (ЛПЭ). Рентгеновские лучи и электроны производят низкое ЛПЭ излучение.
Обычная лучевая терапия для лечения рака использует пучки электронов или фотонов для бомбардировки раковых клеток. Низкое ЛПЭ-излучение повреждает клетки преимущественно за счет образования активных форм кислорода т.е. свободных радикалов.  Свободные радикалы повреждают ДНК в раковых клетках, в идеале убивая их. Каждая доза убивает только некоторые клетки-мишени, в зависимости от того, где клетки находятся в своем жизненном цикле. Таким образом, врачи дают несколько доз с течением времени, чтобы достичь большего количества клеток в периоды, когда они наиболее уязвимы.
    Поскольку электроны, полученные из рентгеновских лучей, имеют высокую энергию и низкую ЛПЭ, при взаимодействии с клеткой обычно происходит только несколько ионизаций. Вполне вероятно, что низкое ЛПЭ-излучение вызовет только разрывы одной спирали ДНК. Одноцепочечные разрывы молекул ДНК могут быть легко восстановлены, и поэтому воздействие на клетку-мишень не обязательно является летальным. Кроме того, злокачественные опухоли, как правило, имеют низкий уровень кислорода и, следовательно, могут быть устойчивыми к низкому ЛПЭ-излучению.
    Нейтроны - это излучение с высокой линейной передачей энергии (с высокой ЛПЭ), и ущерб наносится в основном ядерными взаимодействиями. Нейтронные пучки намного мощнее. Они откладывают в целевую ткань примерно в 20-100 раз больше энергии, чем обычная лучевая терапия.
    Заряженные частицы с высоким ЛПЭ, полученные в результате нейтронного облучения, вызывают много ионизаций при прохождении через клетку, и поэтому возможны двухцепочечные разрывы молекулы ДНК. Ремонт ДНК из двухцепочечных разрывов клетке гораздо труднее восстановить, и, скорее всего, она приведет к гибели клетки.Это усложняет клеткам восстановление повреждений нейтронным пучком и затрудняет им выживание.
    Быстрые нейтроны могут контролировать очень большие опухоли, потому что в отличие от излучения с низким ЛПЭ, нейтроны не зависят от присутствия кислорода для уничтожения раковых клеток. Кроме того, биологическая эффективность нейтронов не зависит от времени или стадии жизненного цикла раковых клеток, как это происходит при низком ЛПЭ-излучении.
    Поскольку биологическая эффективность нейтронов высока, необходимая доза опухоли для уничтожения раковых клеток составляет примерно одну треть от дозы, необходимой для фотонов, электронов или протонов. Полный курс нейтронной терапии проводится всего от 10 до 12 процедур по сравнению с 30 - 40 процедурами, необходимыми для излучения с низкой ЛПЭ.
    Поскольку нейтронные пучки настолько разрушительны, риск побочных эффектов на здоровые ткани около раковой опухоли больше. По этой причине и из-за того, что нейтронные пучки имеют тенденцию рассеиваться больше, оборудование нейтронной терапии включает в себя множество механизмов, предназначенных для точной фокусировки и направления пучка и для блокирования воздействия на любые окружающие ткани.
    Нейтронная терапия является перспективным методом лечения больных с радиорезистентными опухолями (опухоли головы и шеи, саркомы мягких тканей, некоторые формы опухолей головного мозга и др.).
    Для нейтронной терапии используют терапевтические каналы ядерных реакторов, нейтронные генераторы. Для терапии быстрыми нейтронами применяются сильноточные циклотроны (ток пучка 15 - 60 мкА, энергия протонов 42 - 66 МэВ).
   Разновидностью нейтронной терапии является нейтронозахватная терапия

Нейтронозахватная терапия

    До последнего времени в нетронозахватной терапии в основном используется ¹⁰В, у которого большое сечение захвата тепловыми нейтронами (3838  бн) (Бор-нейтронозахватная терапия). В этом методе в кровь человека вводится фармпрепарат − борсодержащий раствор, например борфенилаланин. В результате применения борфенилаланина концентрация бора в раковых клетках  оказывается в 3-4 раза больших, чем в здоровых клетках. Стоит задача создать препарат способный обеспечить разницу концентраций ¹⁰В в больных и здоровых клетках до 8–10 раз. Препарат, кроме того, можно точечно доставить в опухоль, обколов ее. В раковых клетках клетках бор накапливается в бóльших концентрациях, чем в здоровых. В результате облучения нейтронами, образуется возбужденное состояние ^11*В, которое быстро (за 10 с) распадается на ⁷ Li и альфа-частицу
(см. рис. 5)

Рис. 5. Схема реакции ¹⁰В(n,α)⁷Li.

Образующиеся ионы ⁴Не²⁺ и ⁷Li³⁺ быстро тормозятся (пробег их  в ткани составляет ~7 и ~ 5 мкм соответственно ). Поскольку размер клетки ~10 мкм, ~ 80% энергии реакции выделяется именно в той клетке, в которой содержалось ядро бора, поглотившее нейтрон.
    Использование тепловых нейтронов (энергия < 5 кэВ) ограничивается их слабой проникающей способностью, что позволяет их использовать для обработки опухолей с глубиной залегания < 2 см. Для обработки опухолей с большей глубиной залегания (3-6 см), необходимо использовать нейтроны с несколько большими энергиями, так называемые эпитепловые нейтроны.
    В нейтроннозахватной терапии используются как реакторы, так и ускорители.
    На рис. 6 показан тандем в ИЯФ им. Г.И. Будкера СО РАН. Нейтроны образуются в литиевой мишени в результате реакции ⁷Be . Оптимальный режим работы реализуется при энергии протонов 1.915 МэВ (на 34 кэВ выше порога реакции). При этом, генерируется хорошо коллимируемый вперед пучок нейтронов со средней энергией 30 кэВ

Рис.  6. Тандем на энергию протонов 2.5 МэВ в ИЯФ им. Г.И. Будкера СО РАН (слева), нейтронообразующая мишень (справа)

    По сравнению с ¹⁰В, заметно бóльшим сечением захвата нейтронов обладают изотопы гадолиния (¹⁵⁵Gd − 60900 бн, ¹⁵⁷Gd − 255000 бн). Однако, для его использования в нейтроннозахватной терапии необходимо решить задачи, в частности связанные с химической токсичность гадолиния и с необходимостью удержания его внутри опухоли.

Протонная и ионная терапия

Рис. 7. Зависимость величины дозы от глубины в ткани.

    Преимуществом ионной терапии по сравнению с гамма, электронной и нейтронной терапиями является то, что основные потери энергии происходят на последних миллиметрах пробега иона, перед остановкой (брэгговский пик) (см. рис. 7 ). Глубина пика Брэгга зависит от начальной энергии частицы, а его ширина − от разброса энергии пучка. Таким образом, варьируя энергию ионов, можно добиться чтобы максимальное энерговыделения происходило по все глубине опухоли с минимальным ущербом для здоровой ткани. Максимальная глубина проникновения частиц ограничивается 30 см, что соответствует энергии протонов ~ 250 МэВ. а для более тяжелых ионов энергия должна составлять несколько сотен МэВ/нуклон.
    В протонной и ионной терапии в основном используют циклотроны и синхротроны. Линейные ускорители используются реже.
    Циклотроны работают на фиксированной энергии. Их преимуществами являются являются простота и надежность в эксплуатации. Токи пучка циклотронов намного превышают потребность терапии и является достаточным для других применений, например, производств а радионуклидов. Недостатком  циклотронов является то, что энергию приходится варьировать с помощью поглотителей, помещенных на пути пучка, при этом происходит уширение энергетического распределения, которое приходится уменьшать дополнительным анализом по импульсам.
    На синхротроне энергию можно варьировать от одного цикла до другого небольшими порциями, так что деградации энергетического распределения не возникает. Но синхротроны сложнее и они дороже.
    На большой глубине проникновения начинают сказываться эффекты, связанные с многократным рассеянием пучка первичных ионов, что ведет к уширению пучка и разбросу длин пробегов. Так, при прохождении в воде расстояния 25 см пучок протонов с энергией ~ 200 МэВ и начальным диаметром 4 мм расширяется в конце пробега до 25 мм в диаметре.
    По сравнению с протонами лучшими характеристиками для терапии обладают более тяжелые ионы. Они рассеиваются хуже, например, для пучка ионов углерода действие этого эффекта слабее в 4 раза, а ширина брэгговского пика также примерно в 4 раза уже. Отношение дозы в брэгговском пике и на плато у них выше. Кроме того, благодаря высокой степени ионизации, создаваемой тяжелыми ионами перед их остановкой, поражение клеток происходит независимо от того, какова в них концентрация кислорода. Тяжелые ионы поражают внутренних, более бедных кислородом части опухоли столь же эффективно, как и ее периферию.
    Недостатком тяжелых ионов является то, что из-за фрагментации тяжелых ионов на осколки, длина пробега которых больше, чем у первичного иона, возрастает доза, которую получают здоровые ткани, расположенные за опухолью.
    Блоки протонной и ионной терапии снабжаются одним или более так называемых гантри (рис. 8): больших механических конструкций, которые позволяют вращение пучка вокруг пациента, для того, чтобы пучок точно попадал на опухоль при любом угле облучения,  как это делается и в обычной радиотерапии.

Рис. 8. Гантри

Антипротоны и отрицательные пионы для терапии

    Дополнительные преимущества в радиотерапии может дать использование пучков π⁻-мезонов и антипротонов. Однако это по-видимому дело будущего.
    Остановившийся в веществе π⁻-мезон захватывается атомным ядром и вызывает его распад на несколько фрагментов с малым пробегом и большой удельной ионизацией.

Рис. 9. Аннигиляция антипротона в теле человека. Образуются пионы, гамма-кванты и ядерные фрагменты.

    Что касается антипротонов, то у них удельные потери энергии и радиобиологическое действие  практически такие же как и у протонов. Различия начинаются в области брэгговского пика. По сравнению с протонами антипротоны испытывают аннигиляцию, ~ 95% которой происходит при их остановке, при этом выделяется энергия около
2 ГэВ. Бóльшая часть выделяющейся энергии получают 4-5 высокоэнергетичных пиона.
π⁰-мезоны быстро распадаются на гамма-кванты с энергиями около 70–300 МэВ. Высокоэнергетичные заряженные пионы уходят из области аннигиляции, не нанося заметных радиационных повреждений окружающим тканям. Однако заряженные пионы могут также вызывать в ядрах внутриядерные каскады, в результате которых ядра фрагментируются. Пробег заряженных ядерных фрагментов мал и они оставляют свою энергию в непосредственной близости к точке аннигиляции. В результате антипротоны по сравнению с протонами в области брегговского пика оставляют заметно бóльшую энергию. Более того, ядерные фрагменты имеют повышенное радиобиологического действие из-за большого коэффициента качества.

Синхротронное излучение в медицине

    Использование синхротронного излучения в диагностике − новое направление в ядерной медицине. Наиболее продвинутое направление в этой области − трансвенозная коронарная ангиография (получение изображения коронарных артерий) с помощью синхротронного излучения. В этом методе через вену вводят йодосодержащее контрастное вещество. Из синхротронного излучения выделяют два пучка фотонов: один с энергией выше, а другой − ниже К-края спектра поглощения йода (33.17 кэВ), на котором резко увеличивается сечение поглощения фотонов. Эти пучки пересекаются в области сердца. Изображения от двух пучков регистрируются одновременно двухканальным детектором. Затем из одного изображения вычитается другое и получается контрастное изображение сосудов на фоне окружающих тканей. По сравнению с синхротронным излучением обычные  рентгеновские пучки не обеспечивают достаточную интенсивность, необходимую для визуализации быстро движущихся объектов таких как сердце. С помощью синхротронного излучения сканирование может быть осуществлено очень быстро.

Рис. 10. Сравнение массовых коэффициентов ослабления в йоде и ткани − слева, Схема ангиографии с помощью синхротронного излучения − справа.

    Аналогичный метод применяется для визуализации бронхов (бронхография). Здесь в качестве контрастного агента используется газовая смесь ксенона (80% ксенона, 20% кислорода). (К-край ксенона 34.56 кэВ)
    Малая угловая расходимость синхротронного излучения позволяет для получения изображения использовать рефракцию или рассеяние фотонов на границах объектов с разной плотностью. Это позволяет обнаруживать опухоли малых размеров и с малым изменением плотности.
    Использование двух фотонных пучков с различными энергиями (например, 40 и 100 кэВ) позволяет в получаемых изображениях определять концентрации легких и средних по атомному весу элементов и с хорошей точностью определять массу костного минерала.