Радионуклиды в терапии

Рис. 1. В Баден-Бадене

   В начале первого тысячелетия нашей эры римляне искали и находили исцеление в долине реки Оос. Они построили на источниках Civitas Anurelia Aquensis − так тогда назывался Баден-Баден, большие купальные сооружения для своих солдат. В 214 г. при императоре Каракалле были выстроены императорские купальни. После ухода римлян источники были на некоторое время забыты. В 1306 г. они были арендованы правителями города, и курорт Бадон (впоследствии Баден) вновь стал популярным, каким он и остается по сей день.
    В 1903 г. Дж. Томсон сделал открытие. Он зафиксировал радиоактивность колодезной воды. Позже оказалось, что воды многих известных курортных источников тоже радиоактивны. Целебность воды была объяснена ее радиоактивностью за счет "эманации радия" (радиоактивного газа, который мы сегодня называем радоном).
     Радонотерапия − раздел альфа-терапии. В альфа-терапии применяют короткоживущие или быстро выделяющиеся из организма изотопы (радон, дочерние продукты тория ). В альфа- терапии обычно используются радоновые ванны, кроме того, радоновую воду пьют, вдыхают воздух, обогащенный радоном, на участки кожи больного накладывают марлевые аппликаторы с дочерними продуктами распада тория. Радонотерапия показана при многих заболеваниях нервной и сердечно-сосудистой систем, опорно-двигательного аппарата, кожных заболеваний и др.

Альфа-терапия

    Радонотерапия, которую применяют уже многие столетия, является первым терапевтическим методом, в котором использовалось ионизирующее излучение.
    Радонотерапия − раздел альфа-терапии. В альфа-терапии применяют короткоживущие или быстро выделяющиеся из организма изотопы (радон, дочерние продукты тория ). В альфа-терапии обычно используются радоновые ванны, кроме того, радоновую воду пьют, вдыхают воздух, обогащенный радоном, на участки кожи больного накладывают марлевые аппликаторы с дочерними продуктами распада тория. Радонотерапия показана при многих заболеваниях нервной и сердечно-сосудистой систем, опорно-двигательного аппарата, кожных заболеваний и др.
    Одним из перспективных направлений в ядерной медицине является радиоиммунотерапия с использованием α-излучателей. Альфа-частицы, которые испускаются радионуклидами имеют большую энергию (5-8 МэВ), высокие удельные потери (высокую ионизирующую способность) и соответственно короткий пробег в биологической ткани.
    Радиоиммунотерапия (РИТ) - это комбинированный метод лечения, который совмещает в себе возможности радиотерапии и иммунотерапии. При иммунотерапии используются специально созданные в лабораторных условиях моноклональные антитела, обладающие способностью распознавать раковые клетки и связываться с их поверхностью. Моноклональные антитела имитируют активность собственных антител организма пациента, которые в норме атакуют инородные объекты, такие как бактерии и вирусы. При РИТ используются моноклональные антитела, связанные с радиоизотопом. При введении в кровоток пациента содержащие радиоизотоп моноклональные антитела разыскивают раковые клетки и связываются с ними, что обеспечивает высвобождение высокой дозы излучения непосредственно в опухоли. Благодаря малым пробегам α-частиц излучение воздействует в основном на опухоль, при этом   лучевая нагрузка на окружающие здоровые ткани минимальна.
    Перспективными изотопами для радиоиммунотерапии считаются ²¹²Bi и ²¹³Bi.
    При распаде ²¹²Bi образуются ²⁰⁸Tl и ²¹²Po, которые распадаются на стабильный изотоп − ²⁰⁸ Pb . Пробег α-частиц в биологической ткани менее 100 мкм. Это всего лишь несколько диаметров раковой клетки. Удельные потери (линейная передача) энергии достигает ~80 кэВ/мкм.
    ²¹²Bi  и ²¹³Bi − генераторные радионуклиды.

Внутренняя (контактная) лучевая терапия − брахитерапия

    Брахитерапия − лучевая терапия, при которой источник излучения располагается как можно ближе к патологическому очагу (опухоли) или непосредственно в опухоли. Это позволяет снизить риск повреждения окружающих здоровых тканей, обеспечивая при этом высокую дозу радиации на опухолевые клетки. Радионуклиды вводятся в организм в газообразном (радон) виде; жидком, например в виде коллоидных растворов; в твердом виде, обычно это закрытые источники, в которых радиоизотопы заключены в оболочку или находятся в состоянии, при котором не происходит их распространения в окружающую среду,  в виде проволоки, микрокапсул ("зерен, семян"), шариков, стержней и т.п. В определенных случаях зерна, содержащие изотопы с малым периодом полураспада, могут оставаться в организме навсегда. Высокорадиоактивный материал помещается внутрь катетера или небольших трубочек, вводится в опухоль на время, а затем извлекается.
    В некоторых случаях, брахитерапия может быть использован в сочетании с внешней лучевой терапии.

Рис. 2. Пример "зерен".

     В терапии с помощью радионуклидов используются различные методы:

• аппликационная брахитерапия;
• внутриполостная брахитерапия;
• внутритканевая брахитерапия;
• внутрисосудистая брахитерапия.

Рис. 3. Схема аппликации на глазном яблоке.

Аппликационная брахитерапия

    Аппликационную брахитерапию осуществляют путем наложения аппликатора, изготовленного из органических материалов, обладающих достаточной пластичностью, чтобы его рабочая поверхность плотно соприкасалась с поверхностью патологического очага. В аппликаторе находятся так называемые радиоактивные "семена", содержащие бета-активные (³²Р, ²⁰⁴Tl и др.) реже гамма-активные изотопы. Аппликационную терапию применяют при поверхностных формах рака кожи, опухолевых поражениях роговицы и склеры и др. На рис. 3 показана аппликация на глазном яблоке.

Внутриполостная брахитерапия

    Внутриполостная брахитерапия используют при поражениях полых органов (носоглотки, матки, мочевого пузыря, прямой кишки и др.). Внутриполостную брахитерапию проводят путем введения в полости тела коллоидного раствора β-активного нуклида (⁹⁰ Y,  ³² Р, ¹⁹⁸Au) с относительно коротким периодом полураспада, что создает возможность практически полного распада радионуклида в течение курса лечения.
    В случае применения долгоживущих изотопов при внутриполостной брахитерапии для фиксаций препарата в необходимом положении, как правило, применяют специальные аппликаторы − эндостаты.  Правильность размещения эндостатов в полости органа проверяют с помощью рентгенографии,  УЗИ, компьютерной томографии или магнитно резонансной томографии. После того, как эндостат введен, в него доставляется радиоактивный источник (⁶⁰Со, ¹³⁷Сs, ²⁵²Cf, ¹⁹²Ir). Автоматическая система подачи радиоактивных веществ в эндостат осуществляется с помощью специальных аппаратов. Такие аппараты состоят из хранилища препаратов, набора эндостатов для опухолей различных локализаций, механической или пневматической системы для транспортировки препаратов из хранилища по шлангу в аппликатор. Когда доза радиации достигнута,  аппликатор, содержащий радиоактивный изотоп удаляется. Длительность облучения варьируется в зависимости от рассчитанной лечебной дозы, необходимой для борьбы с тем или иным видом злокачественного новообразования.

Внутритканевая брахитерапия

    Внутритканевая брахитерапия проводится  введением в организм (перорально или инъекциями) короткоживущих β-активных препаратов (¹³¹I, ³²Р, ¹⁹⁸Au и др.). Иод избирательно накапливается в тканях щитовидной железы, клетки рака щитовидной железы захватывают ¹³¹I даже находясь в метастазах. Фосфор накапливается в основном в костной ткани. Соответстваенно ¹³¹I используется при заболеваниях щитовидной железы, а ³²Р, например, для паллиативного лечения множественных метастазов в костях. Для этих целей используется также ⁸⁹Sr (T_1/2 = 50.3 дня). После лечения ³²Р и ⁸⁹Sr в течение 6-8 месяцев наблюдается полное отсутствие или уменьшение болевого синдрома в костях.
    Внутритканевое  облучение осуществляют так же посредством внедрения  в опухоль игл, нейлоновых трубок с радиоизотопами (⁶⁰Со, ¹⁸²Та, ¹⁹²Ir), а также   гранул ¹⁹⁸Аu. При раке простаты имплантируют "семена" ¹²⁵I, которые остаются в теле пациента после лечения.

Рис. 4. Установка радиоактивных "семян" (слева), рентгенограмма простаты с установленными "семенами" (справа).

Внутрисосудистая брахитерапия 

Рис. 5. Схема внутрисосудистой брахитерапии.

    Внутрисосудистая брахитерапия позволяет заметно уменьшить появление рестеноза ( повторного сужения просвета) коронарных сосудов после стентирования. Непосредственно после баллонной ангиопластики, используя тот же катетер, с помощью которого был поставлен стент, по коронарной артерии к атеросклеротической бляшке продвигается радиоактивные (³²P, ⁹⁰Sr/⁹⁰Y, ¹⁹²Ir) "зерна"
(см. рис. 5). Облучение длится 15-20 минут. Это облучение снижает риск рестеноза до одной трети риска без облучения.

Оже терапия

   Оже терапия − молодое направление в лучевой терапии. В нем используются радионуклиды испытывающие электронный захват и/или внутреннюю конверсию например ⁶⁷Ga, ^99mTc, ¹⁰³Pd, ¹¹¹In, ¹²³I, ¹²⁵I, ²⁰¹Tl. В результате этих процессов с атомных орбиталей испускается большое количество оже-электронов с малой кинетической энергией (~20 − 500 эВ). Пробег таких электронов составляет величину порядка нескольких нанометров, т.е. меньше чем размер одной клетки. Для сравнения пробег β^--частиц у ⁹⁰Y эквивалентен в среднем размеру 215 клеток, пробег β^--частиц у ¹³¹I − размеру 40 клеток, пробег α-частиц у ²¹¹As − размеру 3 клеток. Радионуклиды, испускающие оже-электроны, внедряются в специально подобранные молекулы. С помощью этих молекул радионуклиды доставляются в раковые клетки, в непосредственную близость к ДНК. Таким образом, оже-электроны с их очень коротким пробегом позволяют реализовать более эффективную адресную лучев ую терапию с минимальным ущербом для нормальной ткани.
   Разновидность оже-терапии фотонно-активационная терапия (ФАТ). Процесс ФАТ связан с внедрением атомов-мишеней в непосредственной близости к ДНК, и активацией этих атомов пучком моноэнергичных фотонов, энергия которых достаточна для проявления фотоэффекта и часто сопутствующего ему эмиссии оже-электронов. Избирательность ФАТ основана на известном факте более быстрого размножения злокачественных клеток по сравнению с нормальными. что позволяет вводить в них в качестве мишеней галогены типа брома или йода.

Радионуклиды в диагностике

    Задача медицинской диагностики состоит в изучении внутренней структуры организма (визуализации). Основные методы лучевой медицинской диагностики можно разделить на 3 группы.

• Рентгенография, компьютерная рентгеновская томография.
• Магнитно-резонансная томография (ядерная-магнитная резонансная томография).
• Использование для диагностики радионуклидов. Эмиссионная томография.

    Радионуклиды широко используются  для проведения диагностических исследований в различных областях  медицины.
    Для нормального функционирования различных органов необходимы различные элементы, так называемые органогены. Кроме основных (O, H, C, N, K, Ca, Mn, S) , необходимы также такие элементы как I, Si, F, Na, Fe, Mg, B, Cu и др. Поэтому введение органогена или подходящего химического соединения (молекулы-вектора), меченного соответствующим  радионуклидом, позволяет получать  информацию о состоянии тех или иных органов и их метаболизме.
    Различается два вида радионуклидной диагностики

• Сцинтиграфия и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ - SPECT). Для ОФЭКТ обычно используют  γ-излучатели с энергией γ-квантов в пределах 100-200 кэВ и периодами полураспада от нескольких минут до нескольких дней.
• Позитронно-эмисионная томография (ПЭТ - PET). Для ПЭТ используются  β⁺-излучатели с периодами полураспада от нескольких секунд до нескольких часов.

Сцинтиграфия и однофотонная эмиссионная компьютерная томография

    Пациенту вводят препарат, состоящий из молекулы-вектора и радионуклида*. Молекула-вектор поглощается определённой структурой организма (орган, ткань, жидкость). Радионуклид излучает, и его излучение регистрируется детектором (гамма-камерой).

Рис. 6. Схема гамма-камеры.

    В состав современной гамма-камеры входят (см. рис. 6)

• многоканальный коллиматор, выделяющий направление гамма-квантов;
• сцинтиллятор большой площади
  (~ 60×45 см);
• матрица из ФЭУ;
• электроника, с помощью которой извлекается информация о координатах и интенсивности сцинилляции;
• ЭВМ, в котором строится сцинтиграфическое двумерное изображение исследуемого органа.

    Чтобы получить информацию о направлении вылета из человеческого тела γ-квантов, происходит их коллимация в многоканальном коллиматоре. Сцинтиллятор детектора просматривается матрицей фотоумножителей. Таким образом определяется направление прихода γ-кванта, что дает возможность реконструировать точку его испускания.

Рис. 7. Однофотонный эмиссионный компьютерный томограф.

   Дальнейшее развитие радиоизотопной диагностики привело к созданию однофотонных эмиссионных компьютерных томографов (ОФЭКТ). В этих томографах трехмерное изображение получается путём компьютерной обработки серии плоскостных сцинтиграмм.

    Подавляющее большинство диагностических процедур (~80%) при помощи техники сцинтиграфии и ОФЭКТ выполняется в течение последних 30 лет с препаратами ^99mTc. Однако используют и другие радиоизотопы. В таблице приведены некоторые изотопы, используемые в диагностике

    Так для сцинтиграфии сердца использют ²⁰¹Tl, пирофосфат ^99m Тс, ⁶⁷Ga. Галлий, например, накапливается в воспалительных очагах в сердце, что проявляется на сцинтиграммах. При сцинтиграфии легких: с помощью альбумина, меченного ¹³¹I или ^99m Тс, на сцинтиграммах обнаруживают зоны значительного уменьшения накопления изотопа, что свидетельствует о тромбоэмболии легочной артерии. Изображение костного мозга можно получить с помощью серного коллоида, меченного технецием ^99m Тс,  который накапливается в клеточных элементах  костного мозга. При острых лейкозах, у больных миелосклеирозом, при лимфогранулематозе в изображениях костного мозга имеются особенности. Сцинтиграфия щитовидной железы проводится с помощью препаратов ¹³¹I или ^99m Тс, что позволяет диагностировать в ней узловые образования.

Позитронно-эмиссионная томография

    ПЭТ  сегодня  является одним из самых совершенных диагностических инструментов.
    Рентгеновская, ультразвуковая, и магнитно-резонасная томография проявляют структуру органа на стадии её патологического изменения. ПЭТ же способен зарегистрировать изменения в обменных процессах, которые этому предшествуют. ПЭТ помогает самому раннему распознаванию патологических сдвигов задолго до появления морфологических изменений.
    Рассмотрим принцип работы ПЭТ.
    Пациенту вводят радиофармпрепарат (РФП), содержащий β⁺-активные изотопы ¹⁵O (период полураспада 2.04 мин), ¹³N (9.96 мин). ¹¹С (20.4 мин). ¹⁸F (110 мин) и др. Позитроны, испущенные радионуклидами, имеют в биологических тканях очень короткий пробег (несколько мм). В результате аннигиляции позитронов образуются два γ-кванта с энергиями 511 кэВ. Таким образом, аннигиляция происходит практически в том же месте, где находилась молекула РФП. γ-Кванты разлетаются в противоположных направлениях и регистрируется методом совпадений. Пара датчиков располагается на одной прямой с различных сторон пациента, и оба γ-кванта из пары попадают на свои датчики одновременно. В результате регистрации такого события можно построить прямую линию, проходящую через область концентрации радионуклида. Сегментированный детектор выполнен в виде нескольких колец, окружающих пациента см. рис. 04 . Зарегистрировав большое число пар γ-квантов, и, построив пересечение их траекторий, можно получить  изображение распределения РФП и таким образом визуализовать исследуемый орган.

Рис. 8.  Схематическое изображение ПЭТ.

    Наиболее распространенным радиофармпрепаратом (РФП) для ПЭТ является фтордезоксиглюкоза (FDG). Относительно большой период полураспада ¹⁸F позволяет располагать его производство отдельно, транспортируя полученный РФП в несколько близлежащих ПЭТ- центров. Однако, наиболее качественные изображения получаются при использовании таких радионуклидов, как  ¹⁵O, ¹³N и ¹¹С
     Технология ПЭТ используется для зондирование структуры мозга. Глюкоза наиболее активно поглощается теми областями мозга, которые в данный момент выполняют определенную функцию. ПЭТ позволяют получать изображения областей поглощения маркированной радионуклидом глюкозы.  Таким образом выявляются те области мозга, которые связаны с различными видами умственной деятельности.

     Изотопы для ПЭТ, как правило, вырабатывают на месте проведения исследования. Это связано с тем, что большинство ПЭТ- изотопов являются ультракороткоживущими, с периодами полураспада исчисляется несколькими минутами и даже секундами. Ускорители производящие необходимые для ПЭТ часто располагаются вблизи томографа, либо являются составной части комплекса. Поскольку для получения поэитронных эмиттеров достаточно иметь протоны с энергией от 10-18 МэВ или дейтоны с энергией 5-9 МэВ (для этой цели подходят малогабаритные циклотроны). Часто томографы поставляются  вместе с циклотроном. Кроме того необходима автоматическая радиохимическая лаборатория.
    Альтернатива такой организации ПЭТ в ряде случаев − генератор радионуклидов.